Resumen

IP: Clara Ruiz Ponte

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más frecuentes, siendo el tercer tipo de cáncer más común en ambos sexos, después del cáncer de mama en mujeres y el de pulmón en hombres.

Proyecto

Al igual que otras enfermedades comunes el CCR se considera, etiológicamente, una enfermedad compleja. Esto implica que la enfermedad surge como resultado de la interacción entre diversos factores ambientales y genéticos. Es por esto que el estudio de las variantes genéticas comunes ha adquirido gran importancia en estos últimos años, ya que se espera que sean las responsables de los casos CCR hasta ahora genéticamente inexplicables.

La estrategia más optimizada y utilizada para la detección de estas variantes genéticas comunes son los estudios de asociación caso‐control. En ellos se compara la frecuencia de una determinada variante entre una población de individuos afectos (casos) y una de sanos (controles). Las diferencias en la prevalencia de algunas de estas variantes entre casos y controles podrían ser indicativas de que dichas variantes estén relacionadas con la aparición de la enfermedad. El uso de este tipo de estrategias ha sido impulsado en estos últimos años gracias al Proyecto Genoma Humano y al desarrollo de las plataformas de genotipado masivo de estas variantes. Gracias a esto también, se descubrió que una gran parte del genoma humano era variable y que gran parte de esta variación genética se debía a cambios en una única base: los denominados Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs.

Otras formas de variación incluyen reordenamientos génicos (CNVs_ Copy number variants) que también pueden estar implicados en la susceptibilidad genética a desarrollar enfermedades.

En este marco, la realización del proyecto HapMap y el descubrimiento de la herencia en bloques del genoma permitieron que los estudios de asociación se pasasen a realizar a escala genómica con los denominados estudios de asociación pangenómicos o GWAS (del inglés Genome‐Wide Association Studies). Estos permitían el estudio de una gran cantidad de variantes genéticas comunes repartidas a lo largo de todo el genoma. La comercialización de los GWAS supuso un boom en el mundo de la genómica, posibilitando la identificación de un gran número de variantes genéticas de susceptibilidad en un gran número de enfermedades.

Por otro lado, se conoce desde hace varias décadas que existe una alta variabilidad interindividual en la respuesta a la administración de fármacos. Hay pacientes que no responden al tratamiento mientras que otros desarrollan toxicidad frente al mismo. Estas diferencias se pueden deber a múltiples factores, como la edad, el sexo, el estado de salud del paciente o factores genéticos. El estudio de las variantes genéticas que determinan la distinta respuesta a fármacos es el campo de la farmacogenética. Esta ciencia intenta entender las bases genéticas de la variabilidad observada tras la administración de fármacos con el fin de individualizar los tratamientos para mejorar la respuesta del paciente y minimizar la toxicidad.

Con estos antecedentes los objetivos principales de este proyectos de investigación son:

    • 1. La búsqueda de nuevas variantes genéticas de susceptibilidad al CCR mediante estudios GWAS.

 

  • 2. El análisis de la variabilidad genética en relación a la toxicidad que aparece en pacientes de CCR tratados con quimioterapia 5‐FU y FOLFOX.


1. En relación al primer objetivo, hemos finalizado los análisis de un estudio GWAS en 1.548 muestras de población española y replicado en una segunda fase, de 3.216 muestras, uno de los 10 SNPs encontrados. Actualmente estamos replicando este SNP en una tercera fase y analizando otros 25 SNPs en la segunda fase.

2. En relación al segundo objetivo, hemos finalizado los análisis de un estudio GWAS en 221 pacientes de CCR que habían recibido tratamiento de quimioterapia con 5‐FU o FOLFOX. Conseguimos replicar en una segunda fase de 822 pacientes CCR, 3 SNPs de los 50 inicialmente seleccionados: dos de ellos asociados a FOLFOX/ efectos hematológicos, y el otro SNP a 5Fu/diarrea.